混合性认知损害一个临床新概念

阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD)作为一种老年期常见的以认知功能障碍和精神行为障碍为主要临床特征，影响日常生活和社会功能的慢性退行性神经疾病，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。尽管近年来AD的基础研究已取得了较大进展，但基于AD病理生理的新药临床试验却屡屡失败。其主要原因之一在于目前的药物研究大多是针对AD痴呆阶段进行干预。而在这一阶段，神经元已经发生大量退行性病变或死亡，药物干预难以逆转这些病变而取得理想的治疗效果。因此，目前普遍认为只有针对AD发病早期进行研究和干预才能取得较好的临床疗效。年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会推出的AD诊断标准，即NIA－AA诊断标准，提出了AD的"痴呆前阶段"的概念，包括临床无症状期和轻度认知功能障碍期(MCI)。将AD的无症状期、MCI期和痴呆期三个阶段视为同一疾病连续的病理生理过程。虽然痴呆前阶段AD患者的认知功能并未明显受损，其日常生活能力也基本保持，但此时患者脑内已经存在Aβ的异常集聚、突触功能异常和tau蛋白异常磷酸化等多种病理生理改变，MCI向痴呆转化的危险性明显高于正常人群，约半数MCI患者最终会发展为AD。AD痴呆前阶段概念的提出，将AD的研究重点前移，为AD的早期诊断和治疗打开了一个新的窗口。

血管性痴呆与混合性痴呆概念的局限

血管性痴呆(vasculardementia，VaD)主要指脑血管疾病所致痴呆，是仅次于AD的常见临床痴呆类型。现行的VaD诊断标准未能包括脑血管病所致的轻度认知功能障碍但还未达到痴呆程度的患者，而对这部分患者的脑血管病及其血管危险因素进行早期防治，有可能减缓甚至阻止VaD的发生和发展。因此，涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发病过程的血管性认知功能障碍(vascularcognitiveimpairment，VCI)的概念越来越受到重视。VCI的提出使VaD的早期诊断和治疗成为可能。

作为老年期痴呆最常见的两种临床类型，病理各有其特征。AD的病理表现主要为神经元纤维缠结和Aβ的异常沉积等神经退行性改变。VaD则主要表现为皮质、丘脑、基底节等区域的梗死和脑室周围白质的脱髓鞘病变等血管性脑损伤改变。但病理研究显示，在许多老年认知障碍患者脑内AD与VaD的病理改变同时存在。尸检研究发现18%～80%AD患者脑内存在血管性病理损伤，脑血管病的患病率明显高于年龄匹配的非痴呆对照组。此外，AD病理也会对脑血管造成一定的损伤，大多数AD患者脑内的β淀粉样蛋白沉积于血管的中层和外膜等部位，导致脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy，CAA)的发生。流行病学研究显示，"纯AD"约为50%，"纯VaD"约为10%，其余为共存病理类型。这两种病理改变既可单独导致痴呆的发生，也可以相互作用，加速认知损害的进程。目前将这类在病理和临床表现上兼具AD和VaD的痴呆诊断为混合性痴呆(mixeddementia，MD)或AD伴发脑血管病。回顾性研究中MD的发病率为2%～56%，前瞻性研究中MD的发病率为2.9%～54%。年中国《血管性认知障碍诊治指南》对VCI的分类诊断标准有脑血管病伴AD和AD伴脑血管病的分类，年IWG－2也有基于临床和生物标志物的混合性AD的诊断标准。

但是，迄今为止国内外有关混合性痴呆和VCI诊断标准中均未包括既具有AD早期病理变化又具有可引起认知功能障碍的血管性损伤因素但尚未达到痴呆诊断标准的患者，更未包含无临床症状的患者。有诸多研究提示，血管危险因素(高血压、糖尿病及高脂血症等)不仅可以通过脑梗死和(或)卒中导致认知损害，还可以非显性(无症状)的脑血管病直接引起认知功能损害，尤其是在许多老年人脑小血管病伴有β淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的AD样病理改变。因此，在老年人中AD样病理损害和血管源性损害的共存是十分常见的，这种混合性病理改变所致的脑损害和认知功能障碍从无症状到MCI，再到痴呆在多数情况下是一个比较长的过程。在此过程中如果能早期干预认知损害的致病因素，尤其是许多可控的血管危险因素，不但可以阻止或减轻脑血管病的发生发展，还有可能延缓AD和VaD的进程。因此，定义和识别混合性痴呆的痴呆前阶段对于痴呆研究与临床防治都具有重要意义。

混合性认知损害概念的提出

在NAA－AA"痴呆前阶段"的概念和混合性痴呆概念的基础上，我们提出"混合性认知损害(mixedcognitiveimpairment)"的新概念，包含由AD病理改变和脑血管性损伤共同导致的从无症状到MCI，再到痴呆的临床综合征。对其临床诊断要点有如下建议：(1)符合NAA－AA对AD的诊断标准；(2)具有高血压、糖尿病、高脂血症等血管危险因素，可有脑血管病的临床表现；(3)可有慢性认知功能损害的症候；(4)影像学(CT、MRI、SPECT和PET等)显示同时存在AD和血管性损害的病理特征；(5)脑脊液tau蛋白增高和Aβ42减低；(6)排除AD和VaD以外可引起认知功能损害的其他病因。

NAA－AA对AD的诊断标准中包含了AD临床前阶段、AD源MCI和AD痴呆阶段三个诊断标准，主要依据神经心理学评测结合脑脊液和影像学检测的生物标志物的证据，诊断标准中包含了有症状AD表现，如隐匿起病，情景记忆损害等典型的AD临床特征及无症状的AD；而内侧颞叶萎缩、Aβ42浓度下降、总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增高等生物标志物的改变是AD诊断的客观依据，病程中发生脑血管病可使已存在的认知损害加重。

血管危险因素主要包括高/低血压、糖尿病、高脂血症、心脏病、肥胖、代谢综合征、偏头痛、高纤维蛋白原血症、高血黏度、高同型半胱氨酸血症、吸烟和酗酒等，其中高血压、糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化是最重要的血管危险因素。脑血管病的证据主要根据卒中病史和相应的神经功能缺损体征。但部分血管性认知损害患者，尤其是脑小血管病患者缺乏脑卒中病史和脑血管病的临床表现，主要依赖于影像学显示的血管性脑损伤证据。

认知功能损害的评估，通过病史和认知、精神及日常生活等神经心理量表评测仍然是痴呆与认知功能损害临床诊断的主要方法，对痴呆前阶段的轻度认知损害需要采用更敏感的神经心理评测量表。一些研究提示，通过评估患者认知障碍发病前智力(IQ)，如采用韦氏成人阅读量表(WechslerTestofAdultReading)可作为AD临床前期阶段认知储备的一个比较好的指标。

影像学(CT、MRI、SPECT和PET等)可同时显示患者脑内存在AD和血管损害的病变特征。MRI不仅可以发现脑血管病变的证据，包括多发大血管性梗死、单个重要部位、腔隙梗死、广泛的脑室旁白质病变等，还可以对脑萎缩、尤其是内侧颞叶、海马等结构的萎缩程度进行评估，MR特殊序列如SWI还可以发现微出血，ASL可检测脑血流量变化等。PET属于分子显像和功能显像范畴，通过多种特征性显像剂，观察Aβ和tau蛋白及神经元的突触功能等变化，可以反映AD病理生理特征。18F－FDG显像可发现海马、内侧颞叶和后扣带回等部位葡萄糖代谢水平的降低。11C－PIB对Aβ具有较高的亲和力，目前已被广泛应用。研究发现90%～96%的AD患者AβPET显像呈阳性，约30%认知功能正常的老年人可见脑组织11C－PIB滞留。18F－Florbetapir显像剂也于年通过了FDA的认证，目前正在开展能够相对特异性反映脑组织tau蛋白病理变化的显像剂有18F标记的T和T等复合物，临床提示这些显像剂和tau蛋白具有较高的亲和力，但其特性尚待进一步临床检验。

老年斑和神经元纤维缠结是AD最主要的病理特征，脑脊液检查可有tau蛋白增高和Aβ42减低，Aβ40/Aβ42比值明显升高。Aβ42是老年斑形成的主要成分，而异常磷酸化的tau蛋白是组成神经元纤维缠结的主要成分，并且这些病理改变在AD出现临床症状之前即已产生。Galasko等认为，Aβ42降低要比tau升高对判断是否为早期AD更有意义。

需要强调的是，本文所述的混合性认知损害是一个狭义的概念，主要是AD和VaD病理所致的认知损害，因此需排除AD和VaD以外可引起认知功能损害的其他病因，包括路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆、克－雅病以及可引起认知功能受损的其他脑部和全身性疾病。

混合性认知损害研究与临床应用的问题及展望

混合性认知损害概念的提出旨在强调许多AD患者在出现痴呆前阶段即存在影响认知功能的血管损伤病理因素，是混合性痴呆概念的扩展和前移。即混合性痴呆从无症状到痴呆是一个连续的病理生理过程，在此过程中，血管危险因素和脑血管病防治相对于AD具有一定的可干预性。

由于混合性认知损害诊断所涉及AD痴呆前阶段的诊断标准主要基于脑脊液和PET显像的生物标志物，受其检测所需要的技术和成本等因素的限制，在国内尚未广泛开展。MR的临床普遍应用对不同形式的脑血管病理损害可早期识别，但对脑低灌注、脑内微出血等血管损害检测所采用的SWI、ASL等特殊技术应用及其与认知损害的相关性尚无一致性结论。不依赖MR所显示脑结构性改变的血管危险因素相关的认知损害的界定还有待明确。此外，如何界定和量化AD病理和血管性病理损伤在认知功能损害中的权重，还需要更多大样本的基于病理和临床相结合的队列随访研究。但是，无论如何，混合性认知损害这一概念的提出，既是对AD和VaD研究认识的深入发展，更是临床痴呆防治的实际需要。今后的研究中除应重视认知损害的危险因素、病史和神经心理评测外，研究早期敏感性和特异性更好的生物标志物应是主要方向，功能神经影像学和代谢组学等技术的快速发展为此提供了广阔的前景。在此基础上，混合性认知损害的诊断需通过临床应用逐步完善。与此同时，应加强混合性认知损害转化与进展规律的研究，探索早期有效的干预方法，在最大程度上延缓和阻止其向痴呆的进展。

转自：中华医学网