急性缺血性脑卒中患者血管内再灌注治疗时间

张晓蕾蒋渊翻译马新华校对

重要性：随机临床试验表明在急性缺血性卒中（AIS）中使用血管内再灌注治疗对大血管闭塞的获益是有时间依赖性的，但它对预后的影响和最终能否对临床操作有指导规范作用还不确定。

目的：探讨接受血管内再灌注治疗的AIS患者的治疗速度与预后的关系。

设计、地点以及参与者：回顾性队列研究，使用年1月至年12月在美国“GetWiththeGuidelines-Stroke”美国质量注册中心收集的前瞻性数据，最后随访至年4月15日。纳入例前循环大血管闭塞并经血管内再灌注治疗的患者，发病至治疗时间控制在8小时之内。

暴露因素：发病至治疗的时间间隔，入院至治疗的时间间隔。

主要结局指标以及测量指标：实际再灌注水平（改良的溶栓治疗脑梗死评分2b-3）、自主活动、整体残疾（mRS评分）和出院去向、症状性颅内出血（sICH）、院内病死率/濒临死亡出院。

结果：在例患者中，平均（SD）年龄为69.5（14.8）岁，女性为51.2％（/），治疗前美国国立卫生研究院卒中量表的中位数为17（IQR，12-22）。发病至治疗的中位时间为分钟（IQR，-），入院至治疗的中位时间为87分钟（IQR，62-），其中85.9％（/）的患者出现了实质性的再灌注。不良事件sICH发生率为6.7％（/），患者院内病死率/临终关怀出院率为19.6%(/)。出院时，有36.9％的患者（/）独立行走，23.0％（/）具有功能自主性（mRS0-2）。对发病至治疗时间进行校正分析发现，时间-预后呈非线性关系，斜率在30-分钟之间比在-分钟之间更陡。在30至分钟的时间范围内，发病至治疗时间每缩短15分钟，均可提高患者出院时独立行走的可能性〔绝对增加1.14，95%可信区间（95%CI）为0.75~1.53〕，降低院内病死率/临终关怀出院率（绝对减少0.77，95%CI为-0.07~-0.47）和sICH风险（绝对减少0.22，95%CI为-0.40~-0.03）。缩短入院至治疗的时间同样可改善患者预后，在30至分钟的时间窗内，入院至治疗时间每缩短15分钟，康复出院率均有提高（绝对增加2.13，95%CI为0.81～3.44），院内病死率/临终关怀出院率亦有所下降（绝对减少1.48，95%CI为-2.60～0.36）。

结论以及相关性：在常规临床实践中，大血管闭塞致AIS患者，血管内再灌注治疗时间缩短与改善预后显著相关。这些发现为尽量缩短AIS患者发病至入院时间、尽早血管内治疗提供了依据。

随机临床试验(RCT)已证实血管内再灌注治疗在急性缺血性卒中(AIS)大血管闭塞患者中优于内科治疗。几项研究表明，早期治疗的获益具有很强的时间依赖性。然而，现有的关于发病至治疗的时间间隔与临床结局的关系的数据在精确度和代表性方面是有限的。随机对照试验的合并分析规模较小(在5个试验中有名接受血管内再灌注治疗的患者)，随机对照试验的结果可能无法直接推广到常规临床实践。为了满足对基于实践的大型数据集进行分析的需要，对美国全国“GetWiththeGuidelines-Stroke”数据库进行了分析，以确定治疗时间与血管内再灌注治疗结局的关联。

方法：GWTG-Stroke是由美国心脏协会和美国卒中学会维护的全国性注册机构，旨在支持不断改善医疗系统的质量，为卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的患者提供治疗。GWTG-Stroke使用基于网络的患者管理工具(IQVIA)来收集入院患者的临床数据。根据通用法则，医院在不需要个人同意的情况下获得了登记患者的批准，或者获得了机构审查委员会（IRB）的授权以及后续审查豁免。杜克大学数据分析中心的IRB批准了这项研究。

我们选择有文献记载的前循环大血管闭塞的患者，从发病到治疗的时间间隔为8小时或更少。资格标准如图1所示。选择研究时间段为年1月1日至年12月31日，以反映年12月首次发表关于血管内溶栓治疗后的恢复情况的阳性RCT试验。在这段时间内，美国食品和药物管理局（FDA）批准使用机械取栓装置，可在发病后8小时内使用。此外，年6月，美国国家实践指南建议在发病后6小时（高级推荐）和8小时（中级推荐）进行血管内血栓切除术。因此，根据现行法规和专家共识指南，在8小时或更短时间内溶栓就确定了患者的治疗起始标准。

分析使用GWTG卒中项目综合卒中中心（CSC）模块中有关年1月1日至年12月31日期间接受治疗的患者的数据进行分析，最终随访至年4月15日（附录1表1）。医务人员记录患者的种族/民族，并对其进行分析，因为先前的研究表明，分析结果的差异可能与种族/民族有关。医院级别特医院协会数据库。

主要临床结局指标如下：主要临床结果如下：（1）出院（康复治疗，疗养院，临终关怀，死亡等）；（2）出院时独立走动；（3）出院时无残疾（改良的Rankin量表[mRS]评分，0-1）；（4）出院时的功能自主性（mRS评分，0-2）。功能自主性和无残疾结果来自mRS，mRS量表是全身残疾的序贯评价标准，共有7个等级，从0（无症状）到5（重度残疾卧床）和6（死亡）。其他临床结果包括卒中3个月时无残疾（mRS评分0-1），卒中3个月后功能自主（mRS评分0-2）。主要技术评价指标为实质性再灌注，即改良脑梗塞溶栓（mTICI）评分为2b至3分（50%-%再灌注），分析的主要不良事件结果为（1）住院死亡率/临终关怀出院，（2）36小时内出现症状性颅内出血（sICH）。

评估了两个时间间隔与这些结局的关系：(1)发病至治疗的时间穿刺；(2)入院至治疗的时间间隔。

数据分析

在本文中分类变量使用百分比以及连续变量使用中位数和四分位数范围(IQR)来表示。Pearsonχ2检验和Kruskal-Wallis检验被用来比较从卒中发病至治疗时间间隔和入院至治疗的时间间隔变量。采用多变量Logistic回归分析来评估发病至治疗时间间隔和入院至治疗时间间隔与临床不良事件结局的关联。在考虑院内聚类效应的情况下，使用广义估计方程来评估自变量与结局的相关性。在补充资料1的eMethods2中详细介绍的多变量模型针对28个患者水平和9个医院水平的特征进行了调整。Logistic回归模型假设自变量与因变量(即结果)呈线性关系。评估所有的连续变量与结果的线性关系，那些不符合线性假设的变量使用线性样条。线性样条被放置在近似关系曲线的直线的斜率改变的点处。

基线患者特征数据的缺失率很低，对于大多数患者水平基线变量缺失值依据模型或中位数进行赋值，数据缺失率低(0%-15%)的结果分析使用完整的病例进行分析，数据缺失率高的结果分析用逆概率加权分析。

采用logistic回归模型，在第5、35、65、95个百分位用限制性立方样条函数对发病至治疗时间和入院至治疗时间间隔之间的关系以及与结局指标之间的关系进行评估。为了生成时间-预后曲线，在将模型中的所有其他变量设置为平均值的同时，计算观察范围内发病至治疗时间或从入院至治疗时间的特定临床结局的预测概率。用视觉评估方法和Waldχ2检验来评估关系的线性。

使用SAS软件进行所有统计分析。所有的P值都是双侧的，统计学意义被定义为P值小于0.05。没有针对多重性进行调整，因此所有分析均被视为探索性的。由于资金限制，没有对某些辅助性结果进行统计分析。

结果

在研究期间，在医院的GWTG-StrokeCSC模块中，有例缺血性卒中患者纳入研究，缺失数据不到25％，其中有（7.5％）人接受了血管内再灌注治疗。在符合本研究目标血管部位，治疗时间窗和其他纳入标准的例患者中，来自家医院的例患者（95.9％）记录了所有研究基线协变量，并构成了研究人群。名因缺失1个或多个关键基线协变量文件而被排除在外。标准化差异评分表明，纳入组和排除组在许多预后变量上没有差异，包括年龄和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）的基线评分，但在其他方面存在差异，排除在外的患者在卒中前不太经常活动，医院接受较小体积血栓切除术的可能性更高。

患者的平均年龄（SD）为69.5（14.8）岁，51.2%（/）为女性，NIHSS评分中位数为17（IQR，12-22）。到达方式：51.1%（/）的患者通过紧急医疗服务（EMS）运输，3.0%（/）的患者通过私家车到达，45.7%（/）的患者转诊治疗。68.2%(/)的患者在血管内再灌注治疗前静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(RtPA)，其中17.0%(/)的闭塞部位位于颈内动脉(颈部或颅内)，83.0%(/)的闭塞部位为大脑中动脉M1或M2段。67.7%(/)患者出现症状，32.3%(/)患者无症状。

中位发病至治疗时间为分钟(IQR，-)。6.9%(/)的患者发病至治疗的时间为30-分钟，47.5%(/)的患者发病至治疗的中位时间为-分钟，33.1%(/)的患者为分钟，12.6%(/)的患者为-分钟。与发病至治疗时间较长相关的患者水平因素包括卒中发作时没有目击者（分钟[IQR，-]）vs（分钟IQR,-[P.])、较低的NIHSS评分、肢体无力、在非工作时间入院、转诊治疗、未接受静脉注射rtPA以及高血压和糖尿病病史(表1)。

所有患者中，中位入院至治疗间隔时间为87分钟（IQR，62-）。EMS到达患者的入院至治疗时间间隔长于转诊患者（分钟[IQR，78-]vs65分钟[IQR，47-92]；P0.）。在到达诊室的患者中，与入院至治疗间隔时间较长相关的患者水平因素包括NIHSS评分较低、肢体无力、下班时间到达、黑人或西班牙裔种族/种族、既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）和高血压病史。与间隔时间较长的院内因素包括：较小的设备规模、较低的缺血性卒中年入院量、较少的血管内再灌注治疗的频率以及每年较少的静脉注射rtPA病例。

对于结局指标，我们可以获得院内死亡率的完整数据。出院状态(0.3%[18/])和sICH(0.9%[63/])发生率的数据缺失率较低，实质再灌注(6.4%[/])和出院时的步行状态(14.4%[/])为中度缺失率。出院mRS评分的缺失率较高(21.1%[/])，卒中3个月mRS评分的缺失率较高(44.1%[/])。对这些结果的分析使用反向概率加权来对缺失数据进行赋值。

表2显示了所有患者和4个发病至治疗时间窗内的患者的未调整事件发生率和调整后的优势比（OR）。总体而言，在有出院记录的患者中，85.9%的患者(/)获得实质性血管再灌注，27.8%(/)出院，36.9%(/)独立行走，23.0%(/)自主功能(mRS，0~2)，6.7%(/)发生sICH，19.6%(/)的患者院内死亡/进入临终疗养院。在调整后的分析中，与6到8小时发病至治疗的时间间隔相比，在0到2小时时间间隔内接受治疗的患者在8个临床终点中的8个和3个不良事件终点中的2个有显著的改善。例如，0-2小时开始治疗的患者出院回家的比率较高（OR，2.43[95%CI，1.81-3.27]），出院时的功能自主性更好（OR，3.45[95%CI，2.37-5.02]），死亡率/临终关怀出院率较低（OR，0.51[95%CI，0.34-0.75]）。与6到8小时发病到穿刺时间间隔相比，在2到4小时的发病时间内接受治疗的患者在8个临床终点中的6个和3个不良事件终点中的1个有显著改善，包括出院回家的比率更高（OR，1.39[95%CI，1.12-1.72]），出院时的功能自主性更好（OR，1.69[95%CI，1.32-2.17]），但死亡率/临终关怀出院率无统计学意义差异（OR，0.92[95%CI，0.75-1.12]）。与6到8小时发病到穿刺时间间隔相比，在4到6个小时发病穿刺窗口中接受治疗的患者在8个临床终点中的1个（出院时的功能独立性）和3个不良事件终点中的0个具有明显更好的结局。

图2显示了连续的时间-预后预测概率曲线，显示了在有和没有对基线特征进行调整的情况下，发病到治疗间隔时间与临床结果和不良事件之间的关系。对于发病到治疗，时间-预后关系曲线在到分钟的时间范围内变化，在分钟放置样条曲线，前后的时间效益关系可以被建模为两个不同的线性关系，在0到4.5小时的时间窗口中时间效益斜率很陡，在大于4.5到8小时的时间窗口中斜率最小。在分钟内，通过更快的治疗，所有的临床和不良事件结果都更好。在每0名接受治疗的患者中，发病至穿刺时间每减少15分钟，出院时独立行走的患者就会增加11名(95%CI，8-15)，出院回家的患者增加12名(95%CI，8-15)，10名患者免于残疾(95%CI，6-14)。9人（95%CI，5-14）出院时具有功能自主性。

入院至治疗的时间间隔、临床结局和不良事件的连续时间预后曲线如图3所示。对于入院至治疗时间，在分钟左右的临床结局和不良事件中，有3个的时间-预后关系发生了微小的变化。用在分钟时放置一个样条曲线，前后的时间效益关系可以被建模为2个不同的线性关系。在分钟内，随着治疗的加速，6个临床结局和不良事件中有5个显著改善。在接受治疗的每0名患者中，穿刺时间每减少15分钟，就会增加17名患者（95％CI，1-34）出院时独立活动，增加21名出院患者（95％CI，8-34）出院，增加18名出院时无残障患者（95％CI，4-31），增加22名患者出院时有自主功能。对于不良事件，入院至治疗时间每减少15分钟，在每0名接受治疗的患者中就可以减少15名患者死亡（95%可信区间，4-26名），而sICH发生率无明显变化。

讨论

在这项纳入例患者的探索性研究中，早期的血管内再灌注治疗与更好的结局显著相关，包括出院时能够独立行走，出院回家，出院时和卒中3个月时功能自主性和无残障，以及并发症更少，包括院内死亡率和sICH。此外，与起病至治疗时间间隔较长相关的效益下降速度对预后的优势是非线性的，在最初的30至分钟内效益损失更快，在卒中发作后至分钟之间下降较慢。

这些发现与先前对血管内再灌注治疗的治疗时间和功能结局之间关系的研究相一致，并扩大了研究范围。先前的研究表明，较早的治疗与较好的结局相关，但通常由于纳入标准限制，样本量不大，缺乏连续患者入选，意向治疗组中已治疗和未治疗患者混淆而有较大的局限性。当前研究中接受治疗的人群比以前的研究大得多，并医院的数据，并且大多数得到CSC的认证。这项研究中的发病至治疗的时间间隔与预后的关系与荷兰一项较小的全国性研究报告的结果大致相符。有了较大的数据集，本研究能够探索发病至治疗时间间隔与临床结局的非线性关系，而不仅仅是线性关系。本研究还报告了入院至治疗的时间间隔与预后之间的关系。

在这项研究中观察到的时间-预后的关系，虽然需要在外部数据集中进行验证，但在临床上是有意义的，并强调了加速治疗开始的政策的重要性。更快的治疗与结局改善之间的关联程度超过了静脉rtPA开始时的相关性，特别是在大血管闭塞的患者中，并支持地区系统采用急性卒中治疗系统，将可能的大血管闭塞患者直接运送至能够进行血栓切除术的卒中中心，医院仅比卒中初级中心略远。

这些发现为血管内血栓切除术的时间-预后曲线提供了新的信息。以前的研究通常假设预后效益呈线性下降，但在本研究中，时间-预后曲线是以数据驱动的方式得出的，并显示了0.5至4小时内效益快速损失的非线性关系，在4.5至8小时的时间窗内，效益损失缓慢。这种时间-预后曲线的形状可能在一定程度上是由于基于影像学的治疗选择。不同患者的梗死发展速度差异很大。发病早期，“快速进展者”和“缓慢进展者”都会有小到中等体积的梗死核心(不可逆转的损伤组织)，由此判定是否适合进行干预。但随后，快速进展者将有较大的梗死，并被排除在干预之外。因此，较晚的时间窗将有较少的患者具有较快的梗死扩展速度，并且发病至治疗的时间时间与预后的关系减弱。最近在选定的患者中进行的RCT成像，已经证实血管内再灌注治疗对进展缓慢的患者有好处。

当前的研究结果有助于为医疗质量改善计划选择治疗速度指标。当前的研究表明没有一个单一的早期时间点，超过后治疗获益会突然下降。相反，在最初的分钟内，治疗获益一直在不断下降。然而，质量指标通常是指达到目标的患者比例。一个成功的先例是在AIS中静脉注射rtPA的治疗时间，为此国家的初始目标是在60分钟内将患者的成功率从25%提高到50%。根据当前研究中的25个百分位，潜在的国家质量目标入院至穿刺时间间隔可选择为急诊直达患者在75分钟内，转诊患者在45分钟内。

更快的血管内再灌注治疗需要由目击者更快地激活院前急救系统，院前人员有效地将患者送到能医院，并在治疗系统内对患者进行快速分诊和治疗。改进治疗延误的几个目标。医院的患者延误了治疗时间；在此期间改善人员配备可能会缩小这种差异。将血管内血栓清医院有利于为更多的患者提供快速通道，医院有更高效的穿刺时间。医院较短的治疗时间相关，这表明认证机构所要求的持续质量改进是有益的。

限制性

这项研究有几个局限性。首先，报告的数据取决于从病历中提取数据的准确性和完整性。为了优化数据质量，GWTG-Stroke计划包括详细培训站点统计员、标准化案例定义和编码指令，对录入处的数据字段进行预定义的逻辑和范围检查，审计跟踪以及所有站点的常规数据质量报告。

第二，某些结果的数据缺失，尤其是出院时和卒中后3个月的mRS。然而，对于整体分析而言，仅有极少的缺失数据。反向加权被用来减少由于缺失数据而产生的潜在偏差，事实上，低缺失数据和高缺失数据的时间-预后效益模式非常相似。此外，先前的研究已经证明，出院时的功能结局与卒中3个月的结局高度相关，一些关键基线协变量的数据缺失导致一些原本符合条件的患者(4.1%)被排除在分析之外。纳入组和排除组在许多预后变量上没有不同，包括年龄和基线NIHSS评分对卒中评估最重要的两个变量。纳入组和排除组在其他基线预后变量上确实不同，包括排除的患者在指标性卒中之前不太经常走动，而更倾向在低初级中心接受治疗。

第三，这项研究分析了发病至治疗的时间间隔，而不是达到实质性再灌注的时间间隔。后一个时间点与总缺血时间更接近，总缺血时间是预后的根本决定因素。对动脉穿刺时间进行分析是由于没有高可靠性地记录再灌注时间。今后，随着质量改进工作的加强，再灌注时间可能会得到更好的记录和分析。然而，先前的研究发现，AIS的治疗至再灌注时间在发病至再灌注时间中所占比例较小且可预测，因此发病至治疗时间间隔与发病至再灌注时间间隔密切相关。

第四，GWTG-Stroke数据库未收集有关哪些患者已进行或未进行过高级别影像学检查的信息（灌注计算机断层扫描，动态3DCT血管造影，灌注扩散磁共振成像），以及基于组织关于状态而非发病时间的治疗决策。如果进行影像学检查，在发病至治疗30到分钟时间窗口，不太可能对时间-预后效益曲线产生实质性影响，但可能会削弱在分钟到分钟之间的时间-预后效益关系。

第五，给出的时间-预后效益曲线是从研究人群中得出的，并以探索性方式进行了分析，而没有对多重性进行调整。需要在外部群体中进行验证，才能得出关于稳健性的结论。第六，残留的测量误差和未测量误差可能影响了研究结果。

结论

在常规临床实践中，大血管闭塞致AIS患者，血管内再灌注治疗时间缩短与改善预后显著相关。这些发现为尽量缩短AIS患者发病至入院时间、尽早血管内治疗提供了依据。

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