罕见病例分享遗传性蛋白S缺乏症致肺动脉

病例报道

　　患者女，48岁，既往体健，因“突发胸闷、呼吸困难4小时”入我院胸痛中心；急诊科快速床旁检验示：心肌酶及心肌损伤标志物阴性，D-二聚体＞ng/ml（参考值＜ng/ml）；

　　动脉血气分析：

　　pH7.，PCO.5mmHg，PO.5mmHg，BE-17.2mmol/L。

　　心电图示：窦性心律，V2-V5导联T波深倒置。

　　因患者辅助检查不符合急性冠脉综合征表现，且家属拒绝行侵入性检查，故收入心内科CCU病房。

　　入院后查体：

　　血压90/55mmHg，颈静脉怒张，剑突下扪及右心室搏动，双肺呼吸音清，三尖瓣区闻及4/6级收缩期吹风样杂音。

　　床旁超声心动图示：

　　肺动脉增宽（28mm），右心房（57mm）及右心室增大（30mm），三尖瓣中量反流，估测肺动脉收缩压约61mmHg（图1）；

　　下肢血管超声未见静脉曲张及深静脉血栓征象。

　　高度怀疑患者为肺动脉栓塞，遂行肺动脉增强CT检查，结果示双下肺动脉、右肺下叶内侧基底段动脉充盈缺损（图2）。

　　处理：静脉给予阿替普酶mg溶栓，患者氧饱和度及血压回升，胸闷及呼吸困难症状缓解。

　　入院次日：患者突发意识障碍，并伴有氧饱和度及血压下降，考虑患者再次发生栓塞，遂行气管插管，呼吸机辅助通气，并行肺动脉造影。

　　肺动脉造影结果：左肺动脉下支远端完全闭塞，左肺下叶大部未见显影；右肺动脉上支完全闭塞，右肺上叶未见显影，右肺下支主干远端充盈缺损；　

　　处理：局部血栓抽吸后，予IU尿激酶导管内溶栓。

　　术毕转回CCU：患者出现严重右心功能不全及急性肾功能衰竭，予床旁持续血滤，低分子肝素抗凝，并继续呼吸循环支持。患者无外伤、手术及长期卧床等高危因素，于其住院期间查抗心磷脂抗体、类风湿及血管炎相关抗体、抗核抗体均阴性；凝血因子FII、FV、FVII、FX、血清同型半胱氨酸水平正常；蛋白C（PC）总量78%（参考值50%~%），蛋白S（PS）总量28.4%（参考值59.0%~%），抗凝血酶III%（参考值50%-%）；考虑诊断为PS缺乏症所致易栓症。经治疗后逐步撤离呼吸机及血滤，患者口服达比加群酯出院。

　　出院后3月：再次来院复查示PS总量29.6%，再次追问家族史，患者哥哥1年前曾因脑梗塞在我院住院治疗，母亲因“中风”去世。因PS缺乏症常为遗传因素所致，遂安排患者及相关亲属行PS、PC及抗凝血酶III检查。先证者家系中2代7人，共采到7人血样，结果：其儿子、哥哥、侄女均存在PS缺乏（图3）。征得患者同意后行基因筛查，测序结果：其PS编码基因（PROS1）第10外显子中位碱基C→T错义突变（图4），最终确诊为遗传性PS缺乏症。继续给予口服抗凝药物治疗，随访至今未再出现栓塞事件。

图1超声短轴切面示右心室（箭头）明显增大，呈马蹄形改变；三尖瓣中量反流，反流速度3.4m/s

图2肺动脉增强CT示双下肺动脉充盈缺损（箭头）

图3本例遗传性蛋白S缺乏症患者家系图（Ⅱ3为先证者）

图4先证者基因测序结果，上图为先证者，下图为正常人，结果示其PROS1基因第10外显子中位C→T突变（箭头）

　　肺栓塞（PE）是来自全身静脉系统或右心的内源性或外源性栓子阻塞肺动脉及其分支，引起肺循环和呼吸功能障碍的临床和病理生理综合征，其最常见的类型是肺血栓栓塞症（PTE）。PE是患者自身因素（长期因素）及环境因素（临时因素）相互作用的结果。在一些临时或者可逆的危险因素（如手术、创伤、制动、妊娠、口服避孕药或激素替代治疗等）的作用下，6周到3个月内发生的PE被认为是诱发型，其它则被称为非诱发型。PE也可能发生在没有任何已知危险因素的情况下，此种类型患者应考虑存在易栓症可能。

　　易栓症指的是存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的一类疾病。按照其病因，易栓症一般分为遗传性和获得性两类。前者指的是抗凝蛋白缺陷（抗凝血酶Ⅲ缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺乏症等）、凝血因子缺陷（活化蛋白C抵抗症、凝血酶原GA突变、异常纤维蛋白原血症等）、纤溶蛋白缺陷及凝血因子水平升高等。获得性易栓症又分为获得性易栓疾病（抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、炎性肠病等）和获得性易栓因素（手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷）两种。该患者病史及辅助检查中既无易栓性疾病，也无手术、创伤、长期坐卧，无妊娠及口服避孕药等易栓因素，故考虑遗传性易栓症可能性大，经完善PC/PS定量检测及基因筛查最终确诊为蛋白S缺陷症。

　　PS是一种维生素K依赖的、有抗凝活性血浆糖蛋白。血浆中PS以两种形式存在：约60%与补体C4b结合而称结合型PS，其余40%游离于血浆中称之为游离型PS，只有后者才有活性，其生理功能是作为活化蛋白C的辅因子参与灭活因子Va和因子VⅢa，也可直接抑制凝血酶原酶复合物和X酶复合物的生成。PS缺乏症的患者发生栓塞事件的概率较正常人升高2.4倍，遗传性PS缺乏症属于常染色体显性遗传，占易栓症患者的2%-6%。此家系中7名成员，包括先证者在内的四名均有不同程度的PS水平降低，且其家族中有栓塞事件发生史，因而考虑遗传性PS缺乏症家系是明确的。

　　临床实践中，若缺乏基因筛查手段，则诊断遗传性PS缺乏症须慎重。因口服避孕药、雌激素、严重肝脏病、DIC，HIV、妊娠均可导致获得性PS水平降低；维生素K拮抗剂华法林亦可导致假阳性。故当考虑患者存在遗传性PS缺乏症时，应尽量选择给予新型口服抗凝药，并在治疗12周左右复查。已知存在遗传性易栓症的PE患者的一级亲属在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议进行相应遗传性缺陷的检测。对于先证者，除尽可能筛查病因外，积极处理栓塞事件并加强抗凝治疗仍为重中之重。

　　年ESC急性PE指南提出：存在休克或低血压的高危患者需要血运重建治疗，静脉溶栓仍作为首选，手术或者介入取栓可作为溶栓替代疗法。相对心肌梗死，PE患者溶栓的时间窗可放宽至发病或复发后2周，但48小时内的溶栓被认为获益最大。对于右室功能不全、持续的心肌标志物水平的升高者应该归类为中高危的患者，应该谨慎监测；对于没有血流动力学障碍的患者，标准的抗凝疗程至少为3个月。在此期间，急性期治疗为在前5-10天应用肠外抗凝，随后过度至华法林或新型口服抗凝药物维持治疗。对于遗传性蛋白S缺乏症所致PE的先证者，其长期治疗重在避免诱因和口服抗凝。第1次发作的患者口服抗凝药3~6个月，第2次发生血栓者6~12个月，第3次及以上者则长期甚至终生抗凝。该患者住院期间即发生2次栓塞，故推荐口服达必比加群抗凝1年，随访至今无特殊不适。

参考文献

黄岚,武晓静.急性肺栓塞诊治的规范化[J].中华心血管病杂志,,39(10):-.

DavenportWB,KuttehWH.Inheritedthrombophiliasandadversepregnancyout







































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