热点文章王铭维不良应激对认知功能的

　　应激是机体在各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身非特异性适应反应。当反应持续时间过久或长期处于激活状态，则会对机体产生不利影响。越来越多的证据[1-3]表明，不良应激可以导致认知功能的下降，可能与不良应激能够引发一系列的神经内分泌、代谢、表观遗传学等方面的改变、导致脑结构的异常有关。

　　1不良应激对认知功能的影响

　　1.1典型病例

　　病例1：患者，女性，79岁，文盲。两年前老伴患消化道肿瘤，后患者逐渐出现记忆力减退。后老伴因病发生呕血，患者受到惊吓，当时即出现打电话不了。之后老伴因病多次发生呕血，患者记忆力随之出现明显减退，老伴每次发病都可引起患者症状加重。至今患者总是记不住近期发生的事情，可回忆往事。糊涂，自己生气，老伴去世后病情加重更为明显，有时整日坐着发呆，爱哭。不记得自己有没有吃过饭或服过药，即使在不同的地点仍感觉是在一个地方。查：HAMD：15分；HAMA：7分；MMSE：17分；MOCA：16分；画钟实验：1分；生活事件量表--负性事件：频度/强度：2/；中性事件：频度/强度：1/25；恶性事件：0/0。P：末梢潜伏期ms（延长），波幅12μV；MRI：1）右侧小脑半球脑软化灶；2）脑萎缩，双侧额顶叶脑白质多发小缺血灶；3）右侧乳突炎。

　　病例2：患者，女性，48岁，已婚，农民，文化程度：小学。3年前哥哥车祸，母亲因病几乎同时去世，患者自此出现说话前言不搭后语，答非所问，言语流利性差，记忆力差，东西找不到，生活懒散，反应迟钝，易激动，洗碗要1个小时，每次做饭要做半天，且种类单一。只能记住一样事。喂鸡时把孩子忘了，不愿理孩子。骑车出去后忘记骑着回来。不看以前喜欢看的电视节目。查体：神清，不语，问其问题答非所问，不愿意回答问题。HAMD：10分；HAMA：6分；MMSE：15分；画钟试验：1分；生活事件量表--负性事件：频度/强度：5/；恶性事件：频度/强度：1/41；P：潜伏期ms（延长），波幅5.6μV；CT：右侧基底节区腔隙性脑梗塞。此两例即是应激导致认知功能障碍的比较典型的临床病例。

　　1.2基础研究

　　本实验室前期的基础实验结果显示，应用慢性束缚方法将3月龄健康雄性昆明小鼠制成的慢性应激模型，造模14天末，其学习记忆能力显著下降，海马神经元细胞体积缩小，部分神经元细胞呈泡状改变，有少量凋亡小体形成，胞质浓缩，胞核不规则。海马BDNFmRNA及蛋白的表达显著下降（待发表）。

　　利用6月龄C57与APP/PS1双转基因鼠（AD鼠）制成的应激模型，与对照组相比，体重出现显著下降；AD鼠应激后皮质酮水平显著升高，行为学表现差，认知功能下降；而对9月龄C57与APP/PS1双转基因鼠（AD鼠）制成的应激模型，两种鼠均出现了认知功能的下降，后者的表现比C57小鼠及6月龄的AD鼠更差，不仅说明应激可以导致认知功能的下降，而且反映出应激对老龄鼠的影响更大，老化可能加速了应激所致认知功能障碍的发生发展（待发表）。

　　1.3相关文献报道

　　年，一项包含名美国老龄男性的规范化研究[1]对所有的被试者进行一项自我评测的应激量表测试并评测其简易精神状态检查量表（MMSE）得分，研究结果发现，应激分数较高的被试者MMSE得分较低，提示心理应激与认知呈负相关。年，Sandstr?m等[2]对20名长期受到慢性应激的女性和16名健康人进行对照，发现应激组患者的注意力和视空间记忆均下降，提示前额叶皮质、中颞叶皮质网络功能障碍。Wolf等[3]对58名健康的年轻人进行一项词语记忆的测试，然后对其中22名被试者进行心理社会应激的干预,之后再进行词语记忆的测试，发现应激反应相关激素水平的增加与记忆成绩呈负相关。

　　2不良应激影响认知功能的相关机制

　　应激激活丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，其终端产物——糖皮质激素（GCs）被视为重要的应激激素。GCs通过作用于盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）影响HPA轴的功能[4]。GCs与其受体的详细的信号调节机制包括以下两种典型的调控途径：①激活的MR、GR与糖皮质激素反应元件启动子区的DNA序列直接相互作用；②活化的激素受体与其他转录因子相互作用，如c-jun、激活蛋白1、转录因子ⅡD复合物、核因子κB等[5]。另外也可通过血液中的CBGs、血脑屏障上的多种耐药糖蛋白、激素代谢途径等水平来调节。GRs还能够调节线粒体中的基因表达。GCs与位于线粒体膜上的BCL-2结合，发挥抗凋亡作用，并对钙流入线粒体进行调节。慢性不良应激情况下，GRs通过减弱BCL-2的表达，从而抑制了线粒体的活动[6]。当机体长期处于应激状态，过多的GCs作用于GR，导致海马等处神经元数量的下降，而海马的损伤又使其本身的易损性增加，从而加剧GCs水平的增高，形成恶性循环。

　　此外，慢性应激中产生的GCs可以抑制葡萄糖转运至神经元，导致能量的缺失，从而增加神经元的易损性。不同的应激源可以使大脑不同区域的神经递质增加，如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺及乙酰胆碱等；可以导致脑内神经生长因子、脑源性神经营养因子和神经营养因子3的水平降低，从而影响神经发生、突触可塑性和学习记忆功能。

　　总之，不良应激可以导致脑结构与脑内神经网络的异常，与学习记忆密切相关的海马、前额叶皮质等处神经的可塑性、神经发生的模式、LTP的抑制等均发生改变[7-12]，从而导致认知功能下降。暴露于应激源引发HPA轴的改变，引起GCs及其受体的相互作用，相关神经递质、神经营养因子、代谢与氧化应激相关通路、和/或端粒长度的改变，这些改变都可以介导表观遗传修饰，从而引发长期的改变，加速细胞的老化，最终导致认知功能下降，甚至痴呆的发生。

参考文献（略）